A série gira em torno (principalmente na primeira temporada) da história do personagem Lincoln Burrows que foi condenado à pena de morte. Entretanto Burrows é inocente e perderá sua vida de forma injusta. A princípio Lincoln foi vítima de uma conspiração envolvendo grandes figurões da política americana e empresários de grande escalão.

Buscando salvar a vida do irmão, Michael Scofield (estrelado por Wentworth Miller) decide cometer um crime para que possa ser enviado para o mesmo presídio onde seu irmão espera a execução e poder, dessa forma, salvar seu irmão. Para que o plano possa funcionar, ele realizou um estudo extremamente minucioso a respeito das estruturas do presídio.

Para conseguir realizar tal façanha Scofield contará com a ajuda do seu companheiro de cela, Sucre. Além do seu novo parceiro ele precisará criar novas alianças dentro do presídio. E diga-se de passagem, tudo isso regado de intrigas e golpes.

No decorrer da formação de tais alianças, diversos personagens irão participar, dentre eles a Dra. Sara Tancredi, que é a responsável médica do presídio. Para realizar seu plano de fuga ele precisará da participação da doutora. Assim ele começa a frequentar a enfermaria do presídio e acaba se apaixonando. Mas será que essa paixão é verdadeira ou apenas uma necessidade para completar sua fuga.